V roce 1933 byl Brandt požádán, aby ošetřoval SA – Obergruppenführera Wilhelma Brüchnera, který se zranil při autonehodě. Brandt na svého pacienta, Hitlerova osobního pobočníka, udělal mimořádný dojem, díky němuž se v krátké době stal jedním z lidí, s nimiž byl Hitler v nejužším kontaktu. V září 1939 byli Brandt a Philipp Bouhler pověřeni řízením oficiálního programu Třetí říše zaměřeného na eutanazii ( T4 ). Po zrušení programu byl Brandt v roce 1942 jmenován říšským komisařem pro zdravotnická zařízení a zdravotní péči a stal se jedním z Hitlerových lékařů. Hitlerovým vrchním osobním lékařem byl Theodor Morell, který po ukončení studia pracoval jako lékař na lodi. Poté si otevřel praxi v Berlíně, specializovanou na kožní a pohlavní choroby. Hitlerovi doporučil Morella Heinrich Hoffman, vůdcův dvorní fotograf, který se v roce 1936 nakazil nebezpečnou infekcí a Morell ji vyléčil. Brandt soupeřil s Morellem o Hitlerovu přízeň. Hitlerovi sdělil svůj nesouhlas s tím, že mu Morell aplikuje nesčetné léky nitrožilně. Hitler však veškerou kritiku na Morellovu adresu odmítal. V říjnu 1944 byl Brandt ze své funkce vůdcova lékaře uvolněn a na jeho místo nastoupil Ludwig Stumpfegger.

Během svého působení ve službách Adolfa Hitlera byl Brandt neustále terčem kritiky ze strany münsterského biskupa Clemense von Galena, jednoho z nejstatečnějších odpůrců nacistů v Německu. Biskup jako první veřejně vyslovil pochybnosti s programem eutanazie a za svá kázání k tomuto tématu byl uvězněn. Později Brandt Himmlerovi tvrdil, že biskup nesouhlasil s evakuací mentálně postižených pacientů z oblastí, které se staly cílem leteckých útoků. Himmler chtěl biskupa zbavit svobody již v roce 1941, nechal jej však na svobodě z obavy, jaké pozdvižení by jeho zatčení vyvolalo ve Vestfálsku, kde rodina Galenových patřila k váženým šlechtickým rodům. Ve svém boji proti biskupovi mohl Reichsführer – SS Heinrich Himmler počítat s podporou Heydricha i Hitlera, kteří opovrhovali zástupci křesťanské církve. Hitler prohlašoval, že nacismus samotný je náboženskou vírou, avšak veškeré debaty o náboženství ho unavují. Hitler byl nicméně ohromen náboženskou organizací, zejména římskokatolickou církví. Není třeba připomínat, že náboženské skupiny, které se považovaly za škodící nacismu, byly nemilosrdně potírány.

Dva týdny před svou sebevraždou byl Hitler upozorněn, že Brandt svoji rodinu ukryl na bezpečném místě, kde se bude moci vzdát Američanům a nepadne do rukou Sovětů. Rozzuřený Hitler na místě Brandta odsoudil za vlastizradu k trestu smrti, Himmlerovi a Speerovi se však podařilo pozdržet popravu do doby, než se podaří najít další svědky. Brandt sice unikl rozsudku Hitlerova soudu, po válce ho však Američané soudili za to, že dal souhlas k pokusům na vězních koncentračních táborů, které prováděli lékaři SS. Brandt svoji obranu postavil na tvrzení, že jakákoli osobní etika musela ustoupit před totálním charakterem války. Byl shledán vinným a odsouzen k smrti. Nabídl své tělo k odborným experimentům, jaké sám schvaloval, jeho návrh byl však zamítnut. Brandt protestoval, že jeho poprava je politickou pomstou. Poslední Brandtův projev na popravišti ukončilo nasazení černé kápě na jeho hlavu.