Von Witzleben se narodil roku 1881 v Bresalu, dnešní Wroclav v Polsku. Již v roce 1934 tehdejší generálmajor von Witzleben, potomek staré pruské šlechtické a důstojnické rodiny, zaujal negativní stanovisko k nacistickému režimu. Spolu s kolegy generály Mansteinem, Leebem a Rundstdtem požadoval vyšetření vražd Kurta von Schleichera a Ferdinanda von Bredowa během Noci dlouhých nožů z 30. června 1934. Navíc si později dovolil kritizovat Hitlerovu perzekuci generála von Fritsche. V letech 1935 – 1938 působil jako velitel berlínského vojenského okruhu a od roku 1938 velitel Armádní skupiny 2 ve Frankfurtu na Odrou. Zároveň pilně pokračoval v účasti na spiknutích důstojníků směřujících k Hitlerovu svržení se skupinami generálů Ludwiga Becka a von Hammerstein – Equorda. Ani jeden z těchto záměrů však neuspěl.

V září 1939 převzal již jako generálplukovník velení 1. armády umístěné na západě a při útoku na Západ 10. května 1940 patřila jeho armáda do Armádní skupiny C. Dne 14. května prorazila Maginotovu linii a přinutila ke kapitulaci několik francouzských divizí. O pět dnů později byl von Witzleben povýšen na generála polního maršála. V roce1942 však odešel do výslužby, údajně ze zdravotních důvodů. Některé prameny tvrdí, že byl donucen rezignovat, když kritizoval režim po zahájení operace Barbarossa.

V rámci přípravy státního převratu ( operace Valkýra ) v roce 1944 počítali spiklenci kolem hraběte Stauffrnberga, že zatímco se generálplukovník Beck stane dočasnou hlavou státu a generálplukovník Höpner velitelem Záložní armády, převezme polní maršál von Witzleben velení Wehrmachtu jako celku. V den atentátu 20. července 1944 se však Witzleben dostavil na vrchní velitelství Wehrmachtu až v osm hodin večer, kdy bylo jasné, že celá akce zkrachovala. Vztekle prohlásil, že to bylo zfušováno a po 45 minutách se vrátil na velitelství pozemní armády a odtud na venkov na svůj statek, kde byl následujícího dne zatčen. Pak jej čestný soud v čele s polním maršálem Keitelem bez ceremonií vyloučil z armády a předal civilnímu soudu, aby jím byl souzen místo vojenským.

„Můžete nás předat katovi, ale do tří měsíců znechucený lid přijde soudit vás a zaživa vás povleče blátem v ulicích!“ To byla poslední slova předsedovi lidového soudu Ronaldu Freislerovi. Na tom, aby jeden z prvních popravených spiklenců proti Hitlerovi, nakonec se jejich počet přiblížil k 5 000, před smrtí co nejvíce trpěl, si dali ve sklepení věznice v Plötzensee opravdu záležet. Dvaašedesátiletého polního maršála pověsili polonahého na klouzavou smyčku a pomalu jej vytahovali na řeznický hák přesně podle Hitlerova příkazu, aby ho uškrtili pokud možno co nejpomaleji. Esesáci to celé nafilmovali a po rychlém vyvolání se téhož večera vůdce se svými hosty kochal smrtí první várky spiklenců. Všechny to tak nadchlo, že si film dali promítnout několikrát za sebou.